Кардиотоксичность – термин, который включает в себя различные нежелательные явления, связанные с сердечно-сосудистой системой, на фоне лекарственной терапии онкологических больных.

Раннее выявление вызванной химиотерапией кардиотоксичности дает возможность менять дозировку и/или скорость введения препарата, использовать препараты, сопоставимые по эффективности противоопухолевого лечения, но менее кардиотоксичные, применять новые комбинации лекарственных препаратов.

КЛАССИФИКАЦИЯ по виду повреждающего действия на сердечно-сосудистую систему.

• I тип – необратимая дисфункция миокарда за счет гибели кардиомиоцитов ( антрациклины: ДОКСОРУБИЦИН, ЭПИРУБИЦИН и т.д.). Степень повреждения миокарда в этом случае зависит от кумулятивной (суммарной) дозы.
• II тип – обратимая дисфункция миокардиоцитов (ТРАСТУЗУМАБ) и не зависит от кумулятивной дозы.

ФАКТОРЫ РИСКА КАРДИОТОКСИЧНОСТИ I типа:

1. Кумулятивная доза химиопрепаратов (особенно антрациклинов);
2. Комбинированная химиотерапия;
3. Лучевая терапия на средостение в анамнезе или химиолучевая терапия;
4. Возраст старше 65 лет;
5. Заболевание сердца в анамнезе;
6. Артериальная гипертензия.

ФАКТОРЫ РИСКА КАРДИОТОКСИЧНОСТИ II типа:

• Лечение антрациклинами в анамнезе;
• Одновременная терапия антрациклинами;
• Ожирение (ИМТ >25 кг/м2 );
• Возраст (младше 15 и старше 65 лет);
• Заболевание сердца в анамнезе (систолическая дисфункция или снижение ФВ ЛЖ менее 55%);
• Артериальная гипертензия, требующая медикаментозной коррекции;
• Одновременное введение других противоопухолевых средств (циклофосфан, блеомицин, этопозид, цисплатин, винкристин, актиномицин, метотрексат);
• Дисбаланс электролитов (гипокалиемия, гипомагниемия).

ОСНОВНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ СО СТОРОНЫ СЕРДЦА:

1. ДИСФУНКЦИЯ СЕРДЦА и СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: Антрациклины, Митоксантрон, Высокие дозы циклофосфамида (~120–200 мг / кг), Митомицин С, Трастузумаб, Цисплатин, Паклитаксел, Доцетаксел, Бевацизумаб, Цитарабин, Алемтузумаб, Иматиниб,Сорафениб, Сунитиниб, Лапатиниб, Интерферон-альфа.

   Часто используемые химиотерапевтические препараты, такие как антрациклины (ДОКСОРУБИЦИН, ЭПИРУБИЦИН), антиметаболиты ( ЦИТАРАБИН, 5 — ФТОРУРАЦИЛ, ГЕМЦИТАБИН, МЕТОТРЕКСАТ) и циклофосфамид, могут вызвать постоянное повреждение миокарда и ремоделирование сердца; ингибиторы рецепторов фактора роста эпидермиса человека 2 (HER2/erbB2) (ТРАСТУЗУМАБ) и ангиогенеза (БЕВАЦИЗУМАБ, СОРАФИНИБ, СУНИТИНИБ и т.д.) преимущественно влияют на метаболизм сердца и сократительные белки, что приводит к временной сократительной дисфункции.

2. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ (повышение артериального давления): Бевацизумаб (до 34 %), Сорафениб , Сунитиниб, (до 30 %), Цисплатин, Интерферон альфа, Алемтузумаб, Ритуксимаб.

   В основном связана с использованием ингибиторов ангиогенеза (БЕВАЦИЗУМАБ, СОРАФИНИБ, СУНИТИНИБ и т.д.). Эти препараты могут ухудшить уже существующую гипертонию или привести к ее возникновению. У большинства пациентов состояние улучшается, когда лечение закончилось, но в некоторых случаях тяжелая гипертония сохраняется.

3. АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПОТОНИЯ: Интерлейкин-2, Алемтузумаб, Интерферон альфа, Этопозид, Ритуксимаб, Паклитаксел, Цетуксимаб, Талидомид.

4. ВАЗОСПАСТИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ, ИШЕМИЯ МИОКАРДА, ИНФАРКТ: 5-фторурацил (до 68%!), Интерферон-альфа, Цисплатин, Капецитабин (Кселода), Бевацизумаб, Паклитаксел, Доцетаксел, Интерлейкин-2, Винкаалкалоиды, Сорафениб, Трабектедин, Эрлотиниб.

   Чаще наблюдается при применении 5 — Фторурацила и оральные аналоги капецитабина (Кселоды).

   Подобное осложнение встречалось как у пациентов с предшествующей ИБС, так и у пациентов с нормальными коронарными артериями, и была связана со спазмами коронарных артерий во время лечения этими препаратами. Для лечения и профилактики осложнения успешно использовались нитроглицерин и блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, нифедипин и т.д.) . В редких случаях развивается инфаркт миокарда.

5. ТРОМБЭМБОЛИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ: Бевацизумаб (5–15.1 %), Талидомид, Эстрамустин, Цисплатиин, Эрлотиниб, ТАМОКСИФЕН.

   Пациенты со злокачественными новообразованиями находятся в состоянии гиперкоагуляции, и химиотерапия может повысить риск венозной или артериальной тромбоэмболии. Наиболее часто осложнение развивается при использовании ЦИСПЛАТИНА, СУНИТИНИБА, СОРАФЕНИБА, ТАМОКСИФЕНА. Профилактика антикоагулянтами рекомендована только пациентам высокого риска (госпитализированные, после хирургической операции, с множественной миеломой).

6. НАРУШЕНИЯ РИТМА СЕРДЦА: Талидомид, Ифосфамид, Ритуксимаб, Интерлейкин-2, Паклитаксел.

   Аритмии, связанные с противоопухолевой терапией, как правило, преходящие и не особенно беспокоят пациентов. Обычно они обусловлены метаболическими изменениями и разрешаются после восстановления электролитного гомеостаза.

   Применение антрациклинов связано с наджелудочковой аритмией и желудочковой экстрасистолией во время или сразу после введения.

   Таксаны могут вызвать синусовую брадикардию во время лечения, но она не вызывает серьезных последствий и, как правило, ее лечение не проводится.

7. ПЕРИКАРДИТ/ПЕРИКАРДИАЛЬНЫЙ ВЫПОТ: Иматиниб, Циклофосфамид, Бусульфан, Цитарабин , Блеомицин.

8. ОТЕКИ: Иматиниб, Талидомид, Сунитиниб, Панитумумаб, Гефитиниб, Иматиниб.

   СИМПТОМЫ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЦА НА ФОНЕ ХТ:

   • головокружения;
   • нарушение сознания;
   • тошнота, рвота; боли в груди;
   • одышка;
   • усиленное сердцебиение;
   • ощущение, как будто сердце «переворачивается», «пытается выпрыгнуть из груди»;
   • сильная боль в месте, где находится сердце, которая усиливается во время вдоха;
   • боли за грудиной;
   • выраженные отеки на ногах;
   • упорный длительный кашель.

   Побочные эффекты ХТ могут возникать не только во время лечения, но и спустя годы после его завершения. Необходимо всем докторам при появлении болей в сердце сообщать о проведенной ХТ.

ОБЩИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

откажитесь от курения и алкоголя;

ешьте здоровую пищу;

поддерживайте физическую активность;

избегайте стрессов, при необходимости обратитесь к психологу;

ежедневно измеряйте артериальное давление и ведите дневник пульса и давления.

ДИАГНОСТИКА:

1. Электрокардиография (ЭКГ). ЭКГ рекомендуется регистрировать у всех пациентов до и во время лечения. Она позволяет выявлять любые ЭКГ-признаки кардиальной токсичности.
2. Эхокардиография (ЭхоКГ). ЭхоКГ – методика выбора для выявления дисфункции миокарда до, в процессе и после лечения рака. Кардиальная дисфункция, возникшая вследствие лечения рака, определяется как снижение фракции выброса (ФВ) левого желудочка >10 % от нижней границы нормы. Это снижение должно быть подтверждено при проведении повторной визуализации сердца через 2–3 недели после исходного диагностического обследования.
3. Магнитно-резонансная томография. Результаты МРТ важны для оценки структуры и функции сердца. Методика позволяет определить причины дисфункции желудочков, оценить состояние перикарда, особенно у больных с облучением грудной клетки.
4. Сердечные биомаркеры. Повышение уровня сердечного тропонина I может быть признаком развития сердечной дисфункции с неблагоприятным прогнозом, особенно при продолжающемся росте уровня тропонина, а также указывать на целесообразность лечения препаратами группы иАПФ.

Сроки наблюдения за развитием кардиотоксичности с помощью ЭхоКГ и биомаркеров должны быть персональными для каждого пациента, в зависимости от исходного сердечно-сосудистого риска и конкретной назначенной схемы лечения.

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА АНТРАЦИКЛИНОВОЙ ТОКСИЧНОСТИ (при применении Диксорубицина и т.д.).

• Использование длительной инфузии препаратов, применение его липосомальных форм, использование менее токсичных производных (например, эпирубицина или идарубицина) (адриамицина 550 мг/м2 , эпирубицина – 1000 мг\м2).

• Использовании кардиопротективных агентов: дексразоксана, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II на фоне полихимиотерапии.

  Для предупреждения кардиотоксичности используется кардиоксан, применяемый в дозе 20 раз превышающей дозу антрациклина до 1000 мг/м2 за 30 минут до введения антрациклинов.

Профилактику назначает лечащий врач.

ЛЕЧЕНИЕ:

1. При выявлении субклинических проявлений кардиотоксичности (повышение уровня высокочувствительного тропонина I) у пациентов, получающих терапию препаратами I типа, назначение иАПФ (эналаприла) снижает риск развития дисфункции левого желудочка и других сердечно-сосудистых осложнений.

2. Пациентам с дисфункцией левого желудочка, обусловленной терапией антрациклинами, даже при отсутствии клинических проявлений необходимо как можно раньше начинать стандартную для сердечной недостаточности терапию ( иАПФ / антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАII) и бета-блокаторы).

   При наличии клиники дистрофии миокарда дальнейшее лечение проводят на фоне средств, улучшающих обменные процессы в сердечной мышце ( кокарбоксилаза, АТФ, предуктал, )

   В случае аритмии назначают бета- блокаторы (анапрелин, атеналол).

   При признаках недостаточности кровообращения назначают сердечные гликозиды, панангин, оротат калия.

От своевременности назначенного лечения зависит вероятность восстановления (частичного или полного) функции левого желудочка. Необходима консультация кардиолога для назначения оптимальной терапии и последующего контроля ее эффективности и безопасности!

Тактика ведения пациентов с артериальной гипертензией, индуцированной химиотерапией.

I ст. 140–159 / 90–99 мм. рт. ст. — Продолжить ХТ.

II ст. 160–179 / 100–109 мм. рт. ст — 1.Рассмотреть приостановление химиотерапии 2. Назначить антигипертензивную терапию

III ст. ≥ 180 / 110 мм. рт. ст.- 1. Приостановить терапию, рассмотреть альтернативную терапию 2. Назначить антигипертензивную терапию.

Рекомендации по ведению пациентов при снижении фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) на фоне терапии антрациклинами (ESMO 2012).

• Снижение ФВ ЛЖ ≤ 15% от исходного значения, но при этом значение ФВ ЛЖ ≥ 50% — Терапия антрациклинами может быть продолжена — Кардиальная терапия не проводится.
• Значение ФВ ЛЖ ≤ 50% на фоне ХТ — Повторная оценка Эхо-КГ через 3 недели. Если это значение подтверждается, химиотерапия временно прекращается — Проводится кардиальная терапия.
• Значение ФВ ЛЖ ≤ 40% на фоне ХТ — ХТ данным режимом прекращается — Проводится кардиальная терапия и обсуждаются альтернативные возможности лекарственной терапии.

Тактика лечения пациентов с дисфункцией ЛЖ, вызванной трастузумабом (без предшествующей терапии антрациклинами),

• при симптомном снижении ФВЛЖ < 40 % — стандартная терапия СН с использованием иАПФ/АРА II и бета-адреноблокаторов;
• при бессимптомном снижении ФВЛЖ <40% — терапия иАПФ/АРА II и, возможно, бета-адреноблокаторами;
• при ФВЛЖ от 40 до 50% для профилактики прогрессирования дисфункции ЛЖ рассматривается возможность назначения иАПФ/ АРАII.

ЛЕЧЕНИЕМ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ ЗАНИМАЕТСЯ ОНКОЛОГ СОВМЕСТНО С КАРДИОЛОГОМ

РЕАБИЛИТАЦИЯ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ КАРДИОТОКСИЧНОСТИ:

1. Рекомендуется поддерживать высокий уровень физической активности. Высокий уровень физической активности до постановки диагноза, его сохранение после и в процессе лечения основного заболевания снижает уровень смертности от кардиальных осложнений ( Lahart IM et al., 2017).
2. Выполнение комплекса ЛФК уменьшает риски развития ишемической болезни сердца, инфарктов, артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета у онкологических больных.
3. Выполнение комплекса ЛФК снижает частоту развития кардиальных осложнений на фоне химиотерапии антрациклинами (JonesLW et al., 2016).
4. Ранний мониторинг кардиологических осложнений и обучение пациентов здоровому образу жизни в сочетании с физической нагрузкой снижает риск развития кардиотоксичности (RunowiczCD et al., 2016).